SAA移植的关键时机？预处理方案选择的影响因素？单倍体移植的优势有哪些？回输造血干细胞后为何还要输脐带血？二次移植后护理有何难点？本文将通过一个临床病例为大家一一解答。
（此病例由大连医科大学附属二院血液科、辽宁省造血干细胞移植医学中心杨岩医生、康志杰医生、吕红霞护士提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
康志杰
大连医科大学附属二院血液科
主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
辽宁省医学会血液学分会青年委员
大连市医学会血液学分会青年委员
年毕业于第四*医大学获得硕士学位，年毕业于大连医科大学获得博士学位。从事血液内科医疗、教学和科研工作10余年。主要致力于白血病、造血干细胞移植相关诊疗工作，擅长白血病的分子诊断及慢性粒细胞白血病的靶向治疗。以第一作者发表SCI论文3篇，主持省自然科学基金1项，省高等院校基本科研基金1项，大连市科技创新基金1项，参与国家级科研项目多项。
1病例简介
患者男性，17岁，学生。因「发现血小板减少4年，牙龈出血3天」于年12月06日入住我院。
现病史：
患者4年余前（.03）因鼻衄，发现血小板减少就诊于天津血液病研究所，诊断为慢性再生障碍性贫血，给予环孢素，达那唑治疗，治疗后PLT维持在20-30×/L左右，WBC及Hb正常。11月余前（.01）因鼻衄，牙龈肿胀伴出血就诊于北京某私人诊所，查血常规示PLT3×/L，WBC及Hb减少，停用环孢素等药物，服用中药，康力龙，左旋咪唑，氨肽素等治疗。经治疗患者病情无明显好转，反复鼻衄，牙龈出血，PLT最高12×/L，反复输血及血小板支持治疗。3天前患者牙龈出血不止，就诊于我院，查血常规示：PLT4.4×/L，WBC1.94×/L、NEU.0.46×/L，Hb.37g/L，RC.0.97×/L。为求进一步治疗，收住我科。
既往史：
无特殊。
家庭史：
否认家族遗传病史。
专科查体：
发育正常，贫血貌，牙龈出血，皮肤散在出血点及瘀斑，肝脾不大。
实验室检查：
血常规：PLT4.4×/L，WBC1.94×/L、NEU.0.46×/L，Hb.37g/L，RC.0.97×/L。
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入院诊断
重型再生障碍性贫血（Ⅱ型）
诊疗经过：
患者入院前IST治疗效果不佳，无同胞及非血缘全相合供者，与家属充分沟通后，行父亲供干细胞的单倍体移植，HLA配型5/10相合，血型AB+供AB+。患者预处理方案为：Flu30mg/m2（-10、-9、-8、-7d）,Bu3.2mg/kg(-7、-6d），CTX50mg/kg（-6、-5、-4、-3d）,ATG2.5mg/kg（-5/-4/-3/-2d）。顺利回输父亲骨髓干细胞和外周干细胞：CD34+细胞3.8×/kg，MNC8.2×/kg。移植后给予FK+吗替麦考酚酯+小剂量的MTX预防GVHD。
患者于移植+1d输注后出现发热，体温最高39℃，居高不下，留取血培养，培养结果示多重耐药肺炎克雷白菌，根据药敏结果选择敏感抗生素，并经验性加用抗真菌治疗，患者体温控制不佳，波动在38℃左右。考虑中心静脉相关血流感染发生，给予拔除CVC/PICC后患者体温逐渐下降，体温波动在37℃左右，没有出现任何局部的感染灶。
患者于移植+14d粒系重建，中性粒细胞数逐渐上升，移植+19dSTR达到79.6%，移植+24dSTR升至97.8%，移植+25d中性粒细胞呈直线下降，移植+28d降至0，移植+33dSTR降至1.55%。
考虑患者移植失败，分析原因为基础条件差，HLA半相合，感染等原因导致。加强抗感染，抗病毒等治疗。决定行2次父亲供干细胞的单倍体移植，调整预处理方案为：Flu30mg/m2（-6、-5、-4d）,CTX50mg/kg（-4、-3d）,ATG2.5mg/kg（-3、-2d）。
患者移植前5天再次发热，最高39.5℃，并居高不下，给予亚胺培南、万古霉素抗感染治疗。患者提问降至37℃以下再次行其父亲供单倍型移植。顺利回输父亲骨髓干细胞、外周干细胞和脐血：CD34+细胞：5.7×/kg，MNC：18.0×/kg。移植后给予PTCy+FK+吗替麦考酚酯+小剂量MTX预防GVHD。
患者移植+6d体温再次上升，升至38℃，反复发热，调整抗生素方案为替加环素联合阿米卡星，经验性抗真菌治疗，加抗病毒治疗，体温控制可。患者移植+14d粒系重建，中性粒细胞逐渐上升并维持稳定，移植+16d后血小板不需要输注，移植+33d巨系重建，最终移植成功。但患者移植后出现消化道出血和出血性膀胱炎，给予强化消化道粘膜保护，成功出仓。随访过程患者中性粒细胞一直维持稳定未在下降。
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专家解析
专家介绍
杨岩
杨岩，大连医院血液科，主任医师，硕导，辽宁省医学会血液学分会青年委员。
擅长造血干细胞移植治疗血液病，年异基因移植数量达到60例。参与国自然课题1项，主持市级课题1项。代表性文章以共同第一作者发表于Leukemia。
SAA移植的移植适应症及时机是什么？
急性再生障碍性贫血（AA）也称重型再生障碍性贫血（SAA）I型，慢性AA后期发生恶化，达到SAA标准这称SAAII型。该患者诊断为SAAII型。对于SAAI型首选的治疗方法是造血干细胞移植，SAAII型是否行造血干细胞移植及移植时机一直有争议。
根据年版中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识，对于新诊断的重型再生障碍性贫血（SAA），患者年龄＜50岁（包括儿童患者），病情为SAA或极重型SAA（VSAA），具有HLA相合的同胞供者；儿童SAA和VSAA患者，非亲缘供者≥9/10相合，HSCT也可以作为一线治疗；有经验的移植中心可以在患者及家属充分知情条件下尝试其他替代供者的移植。
对于复发、难治SAA，经免疫抑制治疗（IST）失败或复发，＜50岁的SAA或VSAA，有非血缘供者、单倍体相合供者具有移植指征，在有经验的单位，也可以尝试脐血移植；经IST治疗失败或复发，年龄50-60岁，体能评分≤2，病情为SAA或VSAA，有同胞相合供者或非血缘供者也可以进行移植。该患者20岁，SAA-Ⅱ型，环孢素治疗无效，无活动性感染及出血，无同胞及非血缘全相合供者，因此经家属同意行单倍体移植。
本中心移植量省内领先，年移植例数近例，患者来源广泛，多来源于辽宁、内蒙古、河北、山东、黑龙江等，单倍体移植年龄跨度从5个月到68岁。其中同胞全和移植占总移植的20.75%，无关供者移植仅占总移植的0.83%，自体移植占总移植的23.24%，最主要是单倍型移植，占总移植的55.19%。
本中心移植治疗急性白血病、慢性白血病、幼年型慢性粒单细胞白血病、重型再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、先天遗传性血液疾病如范可尼贫血、WAS综合征、遗传性噬血细胞增多综合征、先天性血小板无力症、先天性角化不良伴发重型再生障碍性贫血、先天性无巨核细胞综合等多种疾病。
SAA患者HSCT预处理方案选择？
SAA经典的预处理方案是大剂量环磷酰胺联合ATG，指南推荐对于同胞相合移植的预处理方案为Cy-ATG，非血缘供者移植推荐采用Flu/Cy-ATG方案，但对于单倍体相合移植，由于HLA屏障的差异更大，植入失败的风险较大，目前尚无统一的预处理方案。现国内常用的方案为：Bu/Cy-ATG、Bu/Cy-Flu-ATG、Flu/Cy-ATG。为促进植入，一些中心加用全身照射，但全身放疗对儿童患者生长发育影响较大。综合考虑，为了即兼顾早期植入又兼顾长期生活质量，选择毒性较小又能促进植入的药物氟达拉滨方案，氟达拉滨可以增加免疫抑制和降低预处理的毒性，减少移植排斥，同时将环磷酰胺适当减量以降低预处理毒性。该患者第一次移植选择Bu/Cy-Flu+ATG方案，考虑白消安可能对生殖系统不可逆损伤，导致不育，第二次移植调整为Flu/Cy+ATG方案。
单倍体移植的优势有哪些？
由于中国特殊的家庭结构，独生子女占多数，HLA相合同胞供者难度大，在中华骨髓库中寻找到匹配的非血缘供者概率较低，等待时间长，可能延误患者移植时机。而单倍体相合供者相对容易获得，且父母供者依从性高，还可随时进行后续的二次干细胞采集。因此单倍体相合移植（Haplo-HSCT）治疗SAA成为近年的发展趋势。目前研究结果显示，Haplo-HSCT治疗SAA可取得与同胞全和移植相当，生存率超过了80%[1,2]。
由于移植前长期的治疗可能导致脏器功能损伤、反复输血致铁过载或输注无效，以及长期粒细胞缺乏导致反复感染。这些因素均会增加移植难度及死亡风险，此外，过多的治疗将增加总体治疗费用，甚至可能因为严重感染，脏器功能不全而失去移植时机。因此对无同胞全相合供者或短期内无法找到匹配非血缘供者的儿童患者，将Haplo-HSCT提到一线治疗可大大改善移植疗效，减少总体治疗费用。
回输造血干细胞后为何还要输脐带血？
单倍体相合移植，HLA配型差异较大，会导致供者干细胞无法植入，导致原发性或继发性植入失败，同时由于供者细胞将会攻击受者的组织器官，产生移植物抗宿主病（GVHD），严重者将危及生命。
该患者第一次移植后出现移植失败，为了减少二次移植失败的发生，选择联合脐带血加骨髓和外周造血干细胞移植。脐带血作为第三方细胞，平衡供受者的免疫，削弱供受者淋巴细胞的作用，目前有研究证实，单倍体相合移植加用第三方脐带血辅助回输可大大降低重症GVHD发生率以及早期死亡率[3,4]。
二次移植后护理的难点是什么？
护士介绍
吕红霞
吕红霞，大连医院血液科，护师擅长造血干细胞移植护理及外周血造血干细胞采集。代表性文章以第一作者发表《一例WAS综合征患者硬膜下腔出血清除术后行单倍体异基因骨髓移植的护理》。
造血干细胞移植前预处理期大剂量化疗使骨髓处于功能抑制状态，极易合并感染、出血以及药物毒副作用所致的严重并发症等都将影响移植成功与否，良好的护理是确保移植成功的一个重要因素。在层流病房进行全环境保护，通过对移植患者病情发展的严密观察及病情突变时应急处理，根据不同情况对患者进行个性化心理护理，移植中与医生密切协作，及时发现和正确处理相关并发症是提高移植成功率的关键因素。
该患者年龄小，短时间内接受两次移植，心理负担重，如何缓解患者的心理问题是护理的主要难点。针对患者特殊的心理，给予药物性干预，加用度洛西汀30mg/d口服。好的心理护理主要是非药物性干预，给予优质护理服务，并通过HAMD、HAMA、SDS、SAS评分进行疗效判定，根据结果调整护理措施。经过个性化整体护理，患者从入仓时到出仓时HAMD、HAMA、SDS、SAS评分均充下降趋势。其中主要的护理措施包括：松弛疗法、认知重建和获得家庭和社会支持。
该患者护理的难点还由于第一次移植期间患者发热考虑中心静脉导致血流感染，给予拔除CVC/PICC。患者长期粒细胞缺乏，无法满足重新置管条件。第二次移植期间患者无中心静脉置管的条件，增加二次移植的静脉给药的难度。给予选择外周静脉留置针(型号：20-22号）输液。但外周输液存在堵管、脱管、液体外渗、静脉炎以及感染的风险。评估风险，加强风险管理，首先合理选择静脉，输液顺序、滴数、留置针保留不超过3天。其次加强皮肤保护，给予康惠尔水胶体敷料、局部应用多磺酸粘多糖乳膏，使用3M透明敷料及弹力绷带。最后每班详细交接班。经过严谨、务实、踏实、创新的护理，最终患者顺利出仓，取得良好预后。
小结：
SAA是骨髓造血功能衰竭所致全血细胞减少综合征，其特点是疾病凶险、病死率极高，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈SAA最有效的手段。再障患者在缺乏同胞及非血缘全相合供者、免疫抑制治疗效果欠佳时,单倍体相合造血干细胞移植治疗可以达到造血重建,是可行的、安全的、有效的治疗方法。
单倍体HSCT与HLA全相合同胞或非血缘造血干细胞移植治疗重型再障相比,植入成功率与移植后并发症发生率、死亡率无明显差异,疗效相当,在临床上有一定的发展应用前景。但allo-HSCT移植失败对患者是严重致命的。
该患者20岁，SAA-Ⅱ型，环孢素治疗无效，无活动性感染及出血，首次单倍体造血干细胞移植后由于感染等原因导致植入失败，优化单倍体相合方案，预处理方案采用Flu/Cy+ATG。移植时干细胞回输加脐血输注，减轻GVHD和早期死亡率，并制定专业的个性化护理方案，给予全方位护理。最终获得成功救治，预后良好。
参考文献
1.XuLP,WangSQ,WuDP,WangJM,GaoSJ,JiangM,WangCB,ZhangX,LiuQF,XiaLH,WangXandHuangXJ.Haplo-identicaltransplantationforacquiredsevereaplasticanaemiainamulticentreprospectivestudy.Britishjournalofhaematology.;(2):-.
2.XuLP,JinS,WangSQ,XiaLH,BaiH,GaoSJ,LiuQF,WangJM,WangX,JiangM,ZhangX,WuDPandHuangXJ.Upfronthaploidenticaltransplantforacquiredsevereaplasticanemia:registry-based